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2023年，三優(yōu)生物推出九大超億萬分子發(fā)現(xiàn)平臺，為全球提供多樣化的分子產(chǎn)生系統(tǒng)解決方案。其中，超萬億全人共同輕鏈抗體產(chǎn)生平臺(超萬億共輕庫或ST-CLC平臺)已服務(wù)市場近3年，在雙抗藥物研發(fā)的黃金時代，超萬億共輕庫平臺憑借其獨特的設(shè)計、高效的分子產(chǎn)生服務(wù)以及卓越的實際表現(xiàn)，正推動行業(yè)邁向新高度。本文將探索超萬億共同輕鏈抗體庫的發(fā)展歷程、它所配套的分子產(chǎn)生服務(wù)的特點與優(yōu)勢以及在實際應(yīng)用中的卓越表現(xiàn)。

一、背景

在過去的二十年里，雙抗藥物在診斷和治療應(yīng)用領(lǐng)域日益受到關(guān)注。基因工程技術(shù)的引入徹底改變了雙抗的開發(fā)格局，使得多種分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計成為可能，每種結(jié)構(gòu)都具備獨特的優(yōu)勢和局限性。與單克隆抗體相比，雙抗的核心優(yōu)勢在于能夠同時靶向兩種不同的抗原，從而激活或抑制多重信號通路，顯著提升對腫瘤或其他疾病的治療效果。雙抗的研究歷史可以追溯到20世紀60年代，當時科學(xué)家通過重組兩種不同多克隆血清的抗原結(jié)合片段(Fabs)，成功構(gòu)建了雙特異性F(ab)2分子。1975年雜交瘤技術(shù)的誕生進一步推動了這一領(lǐng)域的發(fā)展，通過化學(xué)偶聯(lián)兩種單克隆抗體或融合兩種抗體產(chǎn)生雜交瘤(即雜交雜交瘤)，使得制備具有特定特異性的雙抗成為可能。自2014年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準了九項雙抗藥物的上市申請，用于治療癌癥、血液疾病和眼科疾病。

雙抗的“分子動物園”中涵蓋了約100種不同的結(jié)構(gòu)形式，包括僅由兩個抗體抗原結(jié)合位點組成的小分子、具有IgG結(jié)構(gòu)的分子，以及由不同抗原結(jié)合部分與二聚化模塊組合而成的復(fù)雜大分子。通過精密的分子設(shè)計和基因工程技術(shù)，研究人員成功解決了雙抗在穩(wěn)定性、溶解性及其他藥物特性參數(shù)方面的技術(shù)難題。然而，重輕鏈錯配的問題仍然是雙抗制備的主要難題。為了解決雙抗制備過程中的鏈錯配問題，三優(yōu)生物的超億萬共同輕鏈抗體產(chǎn)生平臺應(yīng)運而生。三優(yōu)生物自主研發(fā)的超萬億共輕鏈雙抗平臺通過從1800+輕鏈中經(jīng)過層層篩選獲得2條優(yōu)異輕鏈再與多樣化重鏈組合，有效解決了傳統(tǒng)雙抗輕重鏈錯配的問題。其結(jié)構(gòu)與天然IgG抗體高度一致，不僅相比于各種非人體內(nèi)存在的雙抗構(gòu)型具有更優(yōu)異的成藥性和安全性，還展現(xiàn)出高親和力的特點，為雙抗藥物的開發(fā)提供了新的方向。

共同輕鏈抗體構(gòu)型示例(圖源oneClick+雙抗平臺，更多構(gòu)型圖請瀏覽www.oneclick-plus.cn)。

二、共輕庫的發(fā)展歷史

自2015年建立自主產(chǎn)權(quán)的噬菌體展示技術(shù)以來，三優(yōu)生物在抗體庫構(gòu)建領(lǐng)域取得了顯著進展。2017年，三優(yōu)生物創(chuàng)新性地提出了共輕庫概念，并于2018年成功搭建了十億級共輕庫平臺，2019年完成技術(shù)驗證。2020年，三優(yōu)生物完成了萬億級全人共輕庫的概念設(shè)計，于2023年建成并正式面向全球發(fā)布，創(chuàng)下當時的世界紀錄。2024年，三優(yōu)生物推出了oneClick+雙抗設(shè)計平臺。2025年，三優(yōu)生物將啟動三優(yōu)智能超萬億全人共輕半合成庫的概念設(shè)計，力求通過融合AI技術(shù)，將超萬億全人共輕庫再推上一個新的高度。

三、組成

三優(yōu)生物的共輕庫庫容量高達1.12E+12  CFU，是目前已知的全球最大庫容的共輕庫。共輕庫是由噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建共同輕鏈的Fab抗體文庫。此庫包括2條優(yōu)選輕鏈和多樣化重鏈，共計6個子庫組成。其中，輕鏈的選擇標準基于人源輕鏈germline，特別是從人天然抗體輕鏈基因家族中輕鏈占比最高的IGKV3-11、IGKV3-20、IGKV1-39家族。而重鏈的選擇標準是從人源重鏈germline中篩選，其中人天然抗體重鏈基因家族中IGHV3、IGHV4、IGHV1的重鏈占比最高。

優(yōu)選輕鏈和多樣化的重鏈通過Knob-into-hole(KIH)技術(shù)結(jié)合并構(gòu)建共輕鏈抗體，而基于此標準構(gòu)建的三優(yōu)共輕庫擁有自然且抗體表達量、多樣性、和親和力高的特點(具體示例請看下面章節(jié))。

ST-CLC平臺的優(yōu)勢

1）先導(dǎo)抗體數(shù)量多且多樣性高

截至2025年，三優(yōu)生物已完成30多個共輕庫的篩選與驗證，并從中精選了7個不同靶點作為案例展示。通過這些篩選，共成功獲得了4942個具有獨特序列的共輕鏈抗體克隆，平均每個靶點獲得706個獨特序列克隆。其中，先導(dǎo)分子的中位數(shù)超過300個，且各先導(dǎo)分子的重鏈序列差異顯著，展現(xiàn)出高度的多樣性。這些共輕鏈抗體均為全人源抗體，可直接用于雙特異性抗體的開發(fā)，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要資源。

2）抗體蛋白表達量高和親和力高

通過分析70個共輕鏈抗體(CLC)和65個上市或者在研單克隆抗體(mAb)的表達量，三優(yōu)成功展示了共輕庫候選抗體表達量顯著優(yōu)于單克隆抗體，其中共輕鏈抗體表達量的平均值為123.9  μg/mL，而已上市或在研單克隆抗體的瞬轉(zhuǎn)表達量平均值為74.23 μg/mL。

通過ELISA方法檢測人源庫(hRAL)和共輕庫候選抗體的結(jié)合活性顯示共輕庫候選抗體親和力更高。人源庫候選抗體EC50在0.01-0.1之間的占比為94.44%，而共輕庫候選抗體EC50在0.001-0.01之間的占比為78.95%。

3）共輕鏈抗體熱穩(wěn)定性高、成藥性好

通過分析30個共輕鏈抗體和24個上市或者在研單克隆抗體的Tm值，三優(yōu)成功展示了共輕庫候選抗體熱穩(wěn)定性遠遠優(yōu)于單克隆抗體，其中共輕鏈抗體Tm的平均值為70.88℃，而已上市或在研單克隆抗體的Tm的平均值為61.05℃。

通過分析人源庫36個候選抗體和共輕庫38個候選抗體的等電點顯示共輕庫候選抗體等電點更偏離中性質(zhì)，具有更好的成藥性。人源庫候選抗體等電點的范圍為6.73-8.51，均值為7.73，而共輕庫候選抗體等電點的范圍為7.27-8.60，均值為8.08。

4）全面成藥性評價體系

此外，三優(yōu)共輕鏈抗體產(chǎn)生系統(tǒng)解決方案還包括抗體表達量及生化理化特性的多維度分析，其中包括純度及濃度測定，一級結(jié)構(gòu)分析和親和力及親和力動力學(xué)分析等多個檢測，確保候選分子具有優(yōu)秀的成藥性。

四、應(yīng)用

共輕庫平臺配備了以客戶需求為中心，模塊化、多樣化和定制化的業(yè)務(wù)體系，在治療領(lǐng)域、研究領(lǐng)域、診斷領(lǐng)域、檢測領(lǐng)域等方面均可應(yīng)用。在治療領(lǐng)域，可適用于腫瘤細胞治療，細胞免疫治療，基因治療等雙抗分子發(fā)現(xiàn);在研究領(lǐng)域，可適用細胞分選，膜蛋白，跨膜蛋白等各種熱門、篩選難度大的靶點應(yīng)用抗體發(fā)現(xiàn);在診斷領(lǐng)域，可適用于病原微生物診斷，免疫診斷，核酸分子診斷，腫瘤標志物等相關(guān)診斷產(chǎn)品開發(fā)，比傳統(tǒng)診斷更特異，信噪比更低，簡單快捷;在檢測領(lǐng)域，可為各大檢測公司提供檢測試劑，助力精準醫(yī)療。

服務(wù)流程

客戶提供靶點抗原或基因序列，三優(yōu)生物根據(jù)信息制備抗原原材料，然后通過高通量海選、篩選、真核表達鑒定系統(tǒng)，產(chǎn)生獨家定制先導(dǎo)抗體，再根據(jù)客戶需求進行體外成藥性評估、動物模型藥效評價及藥代動力學(xué)、最后完善生產(chǎn)工藝。讓客戶一步獲得針對同一個靶點不同表位或不同靶點的共輕鏈雙抗。

五、5T4靶點案例

1）背景：

5T4是一種由TPBG基因編碼的高度糖基化的跨膜糖蛋白，其胞外區(qū)包含8個富含亮氨酸的重復(fù)區(qū)域，兩側(cè)為富含半胱氨酸的區(qū)域。5T4在正常成人組織中極少表達，但在大多數(shù)腫瘤細胞中呈現(xiàn)高水平表達，例如在95%的非小細胞肺癌、腎癌和胰腺癌中均檢測到其高表達。此外，5T4的表達水平與結(jié)腸癌、胃癌等低治愈率腫瘤的預(yù)后直接相關(guān)。

截至目前，全球共有5款針對5T4的抗體藥物處于臨床研究階段，其中活躍的有3項，分別是Asana  Bio和Byondis開發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，以及Genmab開發(fā)的CD3雙特異性抗體。

在腫瘤細胞中，5T4與CXCR4共同定位于細胞膜，促進對CXCL12的應(yīng)答，從而激活ERK/AKT信號通路，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴散。抗體藥物通過特異性識別腫瘤細胞，并借助激活殺傷性免疫細胞(如雙特異性抗體)或偶聯(lián)細胞毒性藥物(如ADC)來發(fā)揮其腫瘤殺傷作用。這種機制為腫瘤治療提供了新的策略和潛在的治療靶點。

2）三優(yōu)生物抗5T4抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)路徑： 超萬億人源共同輕鏈庫篩選并進行上述抗體驗證及制備流程。

3）關(guān)鍵結(jié)果：

i. 細胞水平結(jié)合活性分析：FACS展示了候選單克隆抗體Ab1和Ab2在5T4過表達細胞上親和活性優(yōu)異。

ii.  表位分組及結(jié)構(gòu)分析：BLI法顯示Ab1與Benchmark(BM)競爭結(jié)合5T4抗原蛋白，Ab2與其他兩個抗體均不競爭結(jié)合5T4靶點蛋白。結(jié)果表明，Ab1和BM結(jié)合同一組表位，而Ab2結(jié)合另外一組表位。

iii.  共輕鏈雙表位抗體親和力檢測：BLI法展示了共同輕鏈雙表位雙抗(CLC01結(jié)合了Ab1和Ab2)與5T4抗原蛋白結(jié)合活性提高到6.42E-10，顯著提高抗原蛋白親和力。

iv.  共輕鏈雙表位抗體細胞結(jié)合活性：FACS法展示了CLC01與5T4陽性腫瘤細胞的親和活性，MFI上平臺提高到大于20000，共輕鏈雙表位雙抗顯著提高腫瘤細胞FACS活性。

六、總結(jié)展望

三優(yōu)生物的超萬億共同輕鏈抗體庫平臺是雙抗藥物發(fā)現(xiàn)的強大引擎。在現(xiàn)有超萬億共輕庫的基礎(chǔ)上，三優(yōu)生物將結(jié)合智能化技術(shù)，開發(fā)出第二代共輕庫——智能超萬億共輕抗體庫，并不斷拓展共輕抗體的應(yīng)用，開創(chuàng)人類重組共輕抗體庫的新高度。