| 安羅替尼的腫瘤血管基質重編程是什么，抗癌更有效嗎？ |
安羅替尼作為一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以通過腫瘤血管基質重編程、腫瘤細胞重編程和腫瘤免疫微環境重編程三大機制來殺傷腫瘤細胞。 下面就讓我們一起走近安羅替尼抗腫瘤的第一大機制——腫瘤血管基質重編程，其余兩大機制將在之后為大家詳細敘述。 腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵 我們身體所需要的各種養分都需要通過血管來運輸。相對于正常細胞而言，癌細胞對于營養物質的需求更高，細胞分裂需要更多的養分，轉移入侵也需要養分，因此腫瘤在發生、發展的過程中會形成大量的新生血管，這些新生的血管為腫瘤的生長提供其所需要的營養供給，同時向遠處擴散腫瘤細胞，在體內不同部位形成新的轉移灶。 1945年Algire首次提出“腫瘤血管生成”的概念，1971年Folkman進一步提出血管生成與腫瘤生長、轉移關系密切，并可以通過抑制血管生成，切斷營養來源，達到抑制腫瘤生長的目的，也就是著名的“腫瘤饑餓療法”。該理論的出現為抗腫瘤血管生成藥物提供了研究方向和理論基礎[1]。 
腫瘤血管新生 那么抗腫瘤血管生成藥物究竟是如何發揮作用的呢?首先來了解一下腫瘤血管生成的機制 腫瘤血管生成是指在原有血管基礎上生成以毛細血管為主的血管系統，并在腫瘤組織內建立血液循環的過程。腫瘤血管生成受多種促血管生成因子和血管生成抑制因子的調節[2]。 腫瘤組織的血管雜亂無章，并且存在大量的分支滲漏血管，血管通透性大大增加。這造成了間質流體壓力升高以及血液灌注和氧合減少，導致腫瘤組織區域極度缺氧和藥物輸送不足，就像是漏水的管道，雖然源源不斷地往身體輸送著藥物，但最后到達病灶內的卻所剩無幾。這些改變反過來又會引起腫瘤進展、侵犯周圍組織、遠處轉移和化療難治性[3]。 安羅替尼的腫瘤血管基質重編程作用，除了抑制血管新生，切斷腫瘤營養來源之外，還能促進腫瘤血管正常化。增強藥物遞送，并導致滲漏減少，灌注增強，以阻止腫瘤的進一步惡化。正常化的腫瘤血管系統可以使化療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等的遞送得到高度增強，更好地發揮抗腫瘤作用[3,4]。這就像把剛剛漏水的管道修理好，因此輸送進身體的藥物可以正常而且足量地到達病灶內，充分發揮作用。 
腫瘤血管正常化的示意圖 安羅替尼作為我國自主研發的多靶點抗血管藥物，是通過哪些方法達到抑制腫瘤血管生成，促進血管正常化的抗腫瘤效果呢? 釜底抽薪——安羅替尼有效抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤營養來源 VEGF、PDGF和 FGF是三種主要的促血管生成因子，它們所介導的三條信號通路是調控腫瘤血管新生的主要機制[5]。 分子機制研究及動物實驗顯示，安羅替尼可同時抑制三種主要的促血管生成因子的受體，VEGFR、PDGFR和 FGFR，通過抑制血管形成相關的三條信號通路，全面阻斷腫瘤血管新生，切斷腫瘤營養來源，并且安羅替尼的抑制作用優于舒尼替尼和索拉非尼等其他藥物[6-10]。 
安羅替尼通過多通路阻斷腫瘤血管新生 暗度陳倉——安羅替尼促進腫瘤血管正常化，增加藥物遞送 一項探討安羅替尼對腫瘤細胞影響的動物實驗顯示，安羅替尼不僅可以顯著抑制腫瘤新生血管，還可以改變腫瘤血管基質，促進血管正常化，從而改善血管形態和腫瘤血液灌注，使得血管滲漏減少，缺氧緩解，促進腫瘤間質液壓恢復正常，進而增加化療藥物在腫瘤組織分布，進一步加強抗腫瘤效果[11]。 并肩作戰——安羅替尼聯合EGFR-TKI和化療等，具有協同增效作用 研究顯示，安羅替尼可增加化療、靶向藥物或免疫檢查點抑制劑在腫瘤組織中的分布，是聯合其他藥物具有協同增效作用的機制之一。 在肺癌[12-16]、軟組織肉瘤[17,18]、食管磷癌[19,20]、卵巢癌[21,22]等腫瘤治療中，均有多項研究證實，安羅替尼聯合化療或靶向藥物(如吉非替尼、尼拉帕利)可以顯著控制腫瘤生長，改善患者生存。 
總結： 腫瘤血管生成與腫瘤的生長轉移密切相關，成熟的腫瘤血管基質結構混亂導致組織極度缺氧，而且藥物輸送不足;安羅替尼作為多靶點小分子抗血管生成藥物，可以通過有效抑制VEGF、PDGF、FGF信號通路，來抑制腫瘤血管新生;同時促進腫瘤血管的正常化，增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，因此聯合化療、靶向治療、免疫檢查點抑制劑，具有協同增效的作用。 參考文獻 [1] 魯美鈺,仲維蘭,司春楓等.腫瘤血管生成機制及抗腫瘤血管新生的靶向藥物研究進展[J].安徽醫藥,2018,22(05):798-802. [2]林國享,朱小東.腫瘤血管生成的促進因素及其在腫瘤發生發展中的作用研究進展[J].廣西醫學,2020,42(03):334-337+346. [3]Hellmut G Augustin, et al. Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17. [4]Jin-Sung Park, et al. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):953-967. [5]姜婧琦,宋雨童,盧育彤等.抗血管生成靶向藥物在腫瘤治療中的研究進展[J].山東醫藥,2022,62(22):86-90. [6]Xie C, et al. Cancer Sci. 2018;109(4):1207–1219. [7]Lin B, et al. Gene. 2018 May 15;654:77-86. [8]Unpublished data from Millipore. [9]Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. [10]Sun, Q. et al. Cancer Biol Ther. 2014;15(12):1635-45. [11]Su, et al. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):793-809. [12]Li Zhang, et al. 2022 ESMO Asia, LBA10.
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